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1.个人防护：在流行区和流行季节。禁止青壮年及儿童在疫水中游泳、涉水或捕鱼。与疫水接触的工人、农民尽量穿长统靴和戴胶皮手套，并防止皮肤破损、减少感染机会。
2.采用多价菌苗：在常年流行地区采用多价菌苗，包含当地流行株菌苗有3价（含黄疸出血型、秋季型、蔡罗尼型）、5价（黄疸出血型、犬型、流感伤寒型、波摩那型、秋季型或澳洲型）两大类。均可制成普通菌苗（每毫升含菌约2亿）和浓缩菌苗（每毫升含菌约6亿）两种。被注射者可产生对同型钩体的免疫力，维持1年左右。接种对象为易感人群及疫水接触者。预防接种宜在钩端螺旋体病流行前1个月，成人每1次皮下注射1ml，第2次2.0ml；2～6岁第1次和第2次分别为0.25和0.5ml；7～14岁按成人量减半。各年龄组2次注射的间隔时间均为7～10天。接种后1个月左右才能产生免疫力。因此预防接种应在农忙前完成（每年4～5月份进行）。对于支逐人员，须全程注射菌苗后1～5天才能进入疫区工作。接种后免疫力可保持一年左右。因而要求菌苗接种必须全程，注射一针免疫效果不显，注射二针才能降低发病率或减轻症状。新的疫区需连续普种3～4年，方能使疫情稳定。
对实验室、流行病学工作人员以及新进疫区的劳动者，疑及感染钩端螺旋体病者但尚无明显症状时，可每日肌注青霉素G80～120万u，连续2～3天做为预防用药。